Diagnosi differenziale

La possibilità di differenziare correttamente la malattia di Pompe da altri disordini è fondamentale per minimizzare i ritardi diagnostici e ottimizzare gli esiti dei pazienti. Tuttavia, trattandosi di una malattia rara e poiché molti dei suoi segni e sintomi sono simili a quelli di altre malattie, la diagnosi differenziale può essere difficile.

La malattia di Pompe deve essere presa in considerazione quando segni e sintomi suggeriscono una degenerazione muscolare progressiva in neonati, bambini, adolescenti e adulti:

  • Esordio infantile: cardiomegalia/cardiomiopatia, ipotonia, debolezzarapidamente progressiva dei muscoli scheletrici, lisci e della respirazione,difficoltà dell'alimentazione e mancata crescita.  Kishnani PS, Steiner RD, Bali D, et al. Pompe disease diagnosis and management guideline. Genet Med 2006;8:267-88.

    Gilchrist JM. Overview of neuromuscular disorders affecting respiratory function. Semin Respir Crit Care Med 2002; 23:191-200.
  • Bambini, adolescenti e adulti: debolezza dei muscoli del cingolo prossimale e/odei muscoli respiratori e valori di creatina chinasi (CK) elevati.  American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine (AANEM). Diagnostic criteria for late-onset (childhood and adult) Pompe disease. Muscle Nerve. 2009;40:149-60.

    Ausems MG, Lochman P, van Diggelen OP, Ploos van Amstel HK, Reuser AJ, Wokke JH. A diagnostic protocolfor adult-onset glycogen storage disease type II. Neurology. 1999 Mar 10;52(4):851-3.

Recentemente, uno studio multicentrico italiano ha suggerito che l'attività dell'enzima alfa-glucosidasi acida (GAA) su goccia di sangue (DBS) in pazienti con debolezza del cingolo prossimale e/o con aumenti di CK è un metodo di screening accurato per un' identificazione precoce dei pazienti con malattia di Pompe ad esordio tardivo.

Popolazioni a rischio di malattia di Pompe a esordio tardivo

Come mostrato nelle tabelle seguenti, l'evidenza suggerisce la necessità di sottoporre a test di routine (mediante test enzimatico GAA) le popolazioni di pazienti che manifestano determinati sintomi che possono suggerire la malattia di Pompe, come debolezza dei muscoli dei cingoli e/o valori elevati di creatina chinasi (CK), con o senza debolezza dei muscoli respiratori:

Diagnosi di malattia di Pompe nei pazienti con debolezza dei muscoli del cingolo  Goldstein JL, Young SP, Changela M, Dickerson GH, Zhang H, Dai J, Peterson D, Millington DS, Kishnani PS, Bali DS (2009). Screening for Pompe disease using a rapid dried blood spot method: experience of a clinicaldiagnostic laboratory. Muscle Nerve 40:32-36.

Bautista Lorite J (2013) Detección de la enfermedad de Pompe en pacientes con distrofia de cinturasindefinidas o hiperCKemias asintomáticas. Expert Rev Neur Ed especial Octubre 2013:17-19. [Articolo in spagnolo]

Pompe diagnosis in patients with limb-girdle muscle   weakness

AUTHORAUTORE
TESTING CRITERIACRITERI per l’esecuzione del test
NUMBER OF PATIENTS TESTEDNUMERO DI PAZIENTI SOTTOPOSTI A TEST
NUMBER OF PATIENTS WITH POMPE DISEASENUMERO DI PAZIENTI CON MALATTIA DI POMPE
Adult patients with limb girdle or proximal muscle weakness suspected of having Pompe diseasePazienti adulti con debolezza dei muscoli del cingolo o dei muscoli prossimali con sospetto di malattia di Pompe
Unclassified LGMD (limb girdle muscular dystrophy)LGMD (distrofia muscolare dei cingoli) non classificata
Limb girdle muscle weakness :plus-minus: respiratory symptoms :plus-minus: scoliosis :plus-minus: rigid spineDebolezza dei muscoli del cingolo: più-meno: sintomi respiratori :più-meno: scoliosi :più-meno: spina rigida
Diagnosi di malattia di Pompe nei pazienti con aumento della creatina chinasi (CK)  Bautista Lorite J (2013) Detección de la enfermedad de Pompe en pacientes con distrofia de cinturasindefinidas o hiperCKemias asintomáticas. Expert Rev Neur Ed especial Octubre 2013:17-19. [Articolo inspagnolo]

Spada M, Porta F, Vercelli L, Pagliardini V, Chiadò-Piat L, Boffi P, Pagliardini S, Remiche G, Ronchi D, Comi G, Mongini T (2013). Screening for later-onset Pompe's disease in patients with paucisymptomatic hyperCKemia. Mol Genet Metab 109:171-173.

Pompe diagnosis in patients with elevated creatine  kinase (CK)

AUTHORAUTORE
TESTING CRITERIACRITERI per l’esecuzione DEL TEST
NUMBER OF PATIENTS TESTEDNUMERO DI PAZIENTI SOTTOPOSTI A TEST
NUMBER OF PATIENTS WITH POMPE DISEASENUMERO DI PAZIENTI CON MALATTIA DI POMPE
Unexplained hyperCKemiaIpercreatinchinasemia non spiegabile
Pauci or asymptomatic hyperCKemia of unknown causeIpercreatinchinasemia pauci- o asintomatica di origine ignota
Patients with asymptomatic unexplained hyperCKemiaPazienti con ipercreatinchinasemia asintomatica non spiegabile

Test diagnostici e di conferma

La malattia di Pompe è una malattia rara con segni e sintomi che assomigliano a quelli di molte altre patologie. Ciò significa che la malattia di Pompe tende a essere ignorata, almeno all'inizio, fino all'esclusione di malattie più comuni. Ciò porta a ritardi della diagnosi pericolosi e a volte fatali. Nei neonati, una diagnosi precoce è di particolare importanza perché, senza trattamento, la morte tipicamente avviene entro il primo anno di vita. Un'analisi retrospettiva di neonati con malattia di Pompe ha evidenziato una differenza di 2,7 mesi fra l'età mediana all'esordio dei sintomi e la diagnosi.  Kishnani PS, Hwu W-L, Mandel H, Nicolino M, Yong F, Corzo D. A retrospective, multinational, multicenterstudy on the natural history of infantile-onset Pompe disease. J Pediatr 2006; 148:671-676.

Una recente analisi dei dati del registro Pompe ha evidenziato ritardi della diagnosi in neonati, bambini e adolescenti/adulti. Nei neonati con esordio dei sintomi durante i primi 12 mesi di vita, che manifestavano cardiomiopatia (malattia di Pompe infantile classica), il ritardo mediano della diagnosi è stato di 1,4 mesi. Nei pazienti con esordio dopo i 12 anni di età, il ritardo mediano della diagnosi è stato di 6,0 anni. Il ritardo più lungo della diagnosi è stato un ritardo mediano di 12,6 anni, evidenziato nei pazienti con esordio dei sintomi durante i primi 12 mesi di vita senza cardiomiopatia o con esordio dei sintomi fra 12 mesi e 12 anni di età.  Kishnani PS, Amartino HM, Lindberg C, Miller TM, Wilson A, Keutzer J; Pompe Registry Boards of Advisors. Timing of diagnosis of patients with Pompe disease: data from the Pompe registry. Am J Med Genet A. 2013;161A(10):2431-43.
Pertanto, per poter ottimizzare gli esiti dei pazienti, è necessaria una diagnosi precoce in tutto la spettro della malattia di Pompe.

Ritardo diagnostico in neonati, bambini e adolescenti/adulti con malattia di Pompe  Kishnani PS, Amartino HM, Lindberg C, Miller TM, Wilson A, Keutzer J; Pompe Registry Boards of Advisors. Timing of diagnosis of patients with Pompe disease: data from the Pompe registry. Am J Med Genet A. 2013;161A(10):2431-43.

Malattia di Pompe ritardo diagnostico

Months (Median)Mesi (mediana)
Group AGruppo A
Age at OnsetEtà all'esordio
Age at DiagnosisEtà alla diagnosi
Diagnostic GapGap diagnostico
Group A = Patients with onset of signs or symptoms ≤12 months of age with evidence of cardiomyopathy.Gruppo A = Pazienti con esordio dei segni o sintomi a ≤12 mesi di età con evidenza di cardiomiopatia.

Malattia di Pompe ritardo diagnosi

Years (Median)Anni (mediana)
GroupGruppo
Age at OnsetEtà all'esordio
Age at DiagnosisEtà alla diagnosi
Diagnostic GapGap diagnostico
Group B = Patients with onset of signs or symptoms ≤12 months of age without evidence of cardiomyopathy and onset of signs or symptoms >12 months to ≤12 months.Gruppo B = Pazienti con esordio dei sintomi a ≤12 mesi di età senza evidenza di cardiomiopatia ed esordio dei segni o sintomi in un’età compresa tra 1 e 12 anni anni.
Group C = Patients with onset of signs or symptoms >12 years of age.Gruppo C = Pazienti con esordio dei segni o sintomi a >12 anni di età.

Adattato da Kishnani et al, 2013  Kishnani PS, Amartino HM, Lindberg C, Miller TM, Wilson A, Keutzer J; Pompe Registry Boards of Advisors. Timing of diagnosis of patients with Pompe disease: data from the Pompe registry. Am J Med Genet A. 2013;161A(10):2431-43.

Percorso diagnostico

Anche se i percorsi clinici per la diagnosi della malattia di Pompe sono variabili, il processo in genere include:

  • Valutazione clinica dei sintomi manifestati da parte di un medico generico
  • Invio ad uno specialista per ulteriori indagini cliniche, inclusi ulteriori test di laboratorio e clinici
  • Test di conferma
Diagnosi definitiva

La malattia di Pompe viene confermata in caso di assenza completa o marcata riduzione dell'attività della alfa-glucosidasi acida (GAA).  Zhang H, Kallwass H, Young SP, et al. Comparison of maltose and acarbose as inhibitors of maltase-glucoamylase activity in assaying acid alpha-glucosidase activity in dried blood spots for the diagnosis of infantile Pompe disease. Genet med 2006; 8:302-306.

Winchester B, Bali D, Bodamer OA, et al for The Pompe Disease Diagnostic Working Group. Methods for aprompt and reliable laboratory diagnosis of Pompe disease: report from an international consensusmeeting. Mol Genet Metab. 2008;93(3):275-281.
Nei pazienti con malattia di Pompe può essere presente un'attività residua che può variare da meno dell'1% (in genere nei neonati) al 30% dei livelli normali medi.17 La malattia di Pompe può essere anche confermata mediante analisi delle mutazioni per la verifica della presenza di due alleli mutati (vedi paragrafo Genetica).

In passato, il test enzimatico GAA veniva eseguito usando culture di fibroblasti cutanei.  Zhang H, Kallwass H, Young SP, et al. Comparison of maltose and acarbose as inhibitors of maltase-glucoamylase activity in assaying acid alpha-glucosidase activity in dried blood spots for the diagnosis of infantile Pompe disease. Genet med 2006; 8:302-306.

Winchester B, Bali D, Bodamer OA, et al for The Pompe Disease Diagnostic Working Group. Methods for aprompt and reliable laboratory diagnosis of Pompe disease: report from an international consensusmeeting. Mol Genet Metab. 2008;93(3):275-281.
Tuttavia, la raccolta dei campioni è relativamente invasiva e ci vogliono circa 6 settimane per ottenere i risultati. Questa lunga attesa è chiaramente indesiderabile, soprattutto nei neonati con malattia rapidamente progressiva. L'uso di campioni ematici, inclusi campioni di sangue essiccato, sta diventando quindi la pratica standard. Il prelievo di sangue per il test della malattia di Pompe è poco invasivo, preciso e in genere fornisce i risultati entro pochi giorni.  Winchester B, Bali D, Bodamer OA, et al for The Pompe Disease Diagnostic Working Group. Methods for aprompt and reliable laboratory diagnosis of Pompe disease: report from an international consensusmeeting. Mol Genet Metab. 2008;93(3):275-281. Se viene evidenziata una riduzione dell'attività dell'enzima GAA, è necessaria una conferma mediante un secondo campione e/o sequenziamento del gene della GAA.  American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine (AANEM). Diagnostic criteria for late-onset (childhood and adult) Pompe disease. Muscle Nerve. 2009;40:149-60.

Anche se le biopsie muscolari costituiscono un'opzione per il test dell'attività GAA, in genere non costituiscono un metodo preferenziale. Ciò a causa dell'invasività e dell'alto rischio di risultati falsi positivi a causa di un trattamento non idoneo del campione. Le biopsie muscolari possono essere utili per la valutazione istologica, ma è importante notare che il contenuto di glicogeno può variare ampiamente nei diversi muscoli; per questo motivo una biopsia apparentemente normale non esclude completamente la malattia di Pompe.  Winchester B, Bali D, Bodamer OA, et al for The Pompe Disease Diagnostic Working Group. Methods for aprompt and reliable laboratory diagnosis of Pompe disease: report from an international consensusmeeting. Mol Genet Metab. 2008;93(3):275-281. Pertanto, la diagnosi della malattia deve sempre essere confermata dall'assenza o riduzione dell'attività GAA o mediante analisi genetica.

Riferimenti
  1. Kishnani PS, Steiner RD, Bali D, et al. Pompe disease diagnosis and management guideline. Genet Med 2006;8:267-88.
  2. Gilbert-Barness E. Review: Metabolic cardiomyopathy and conduction system defects in children. Ann ClinLab Sci 2004; 34:15-34.
  3. Howell RR, Byrne B, Darras BT, Kishnani P, Nicolino M, van der Ploeg A. Diagnostic challenges for Pompedisease: An under-recognized cause of floppy baby syndrome. Genet Med 2006:8;1-8.
  4. Gilchrist JM. Overview of neuromuscular disorders affecting respiratory function. Semin Respir Crit Care Med 2002; 23:191-200.
  5. American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine (AANEM). Diagnostic criteria for late-onset (childhood and adult) Pompe disease. Muscle Nerve. 2009;40:149-60.
  6. Ausems MG, Lochman P, van Diggelen OP, Ploos van Amstel HK, Reuser AJ, Wokke JH. A diagnostic protocolfor adult-onset glycogen storage disease type II. Neurology. 1999 Mar 10;52(4):851-3.
  7. Goldstein JL, Young SP, Changela M, Dickerson GH, Zhang H, Dai J, Peterson D, Millington DS, Kishnani PS, Bali DS (2009). Screening for Pompe disease using a rapid dried blood spot method: experience of a clinicaldiagnostic laboratory. Muscle Nerve 40:32-36.
  8. Preisler N, Lukacs Z, Vinge L, Madsen KL, Husu E, Hansen RS, Duno M, Andersen H, Laub M, Vissing J (2013). Late-onset Pompe disease is prevalent in unclassified limb-girdle muscular dystrophies. Mol Genet Metab 110(3):287-9.
  9. Willis T, Roberts M, Hilton-Jones D, Quinlivan R,5 Hanna M, Straub V (2012). Detection rate of Pompedisease in undiagnosed neuromuscular patients from four major centre’s in the UK- Results of a 12 month prospective audit. BMC Musculoskelet Disord 14(Suppl 2):P20.
  10. Bautista Lorite J (2013) Detección de la enfermedad de Pompe en pacientes con distrofia de cinturasindefinidas o hiperCKemias asintomáticas. Expert Rev Neur Ed especial Octubre 2013:17-19. [Articolo inspagnolo]
  11. Fernandez C, de Paula AM, Figarella-Branger D, Krahn M, Giorgi R, Chabrol B, et al. (2006). Diagnosticevaluation of clinically normal subjects with chronic hyperCKemia. Neurology 66:1585-7.
  12. Spada M, Porta F, Vercelli L, Pagliardini V, Chiadò-Piat L, Boffi P, Pagliardini S, Remiche G, Ronchi D, Comi G, Mongini T (2013). Screening for later-onset Pompe's disease in patients with paucisymptomatic hyperCKemia. Mol Genet Metab 109:171-173.
  13. Kishnani PS, Hwu W-L, Mandel H, Nicolino M, Yong F, Corzo D. A retrospective, multinational, multicenterstudy on the natural history of infantile-onset Pompe disease. J Pediatr 2006; 148:671-676.
  14. Kishnani PS, Amartino HM, Lindberg C, Miller TM, Wilson A, Keutzer J; Pompe Registry Boards of Advisors. Timing of diagnosis of patients with Pompe disease: data from the Pompe registry. Am J Med Genet A. 2013;161A(10):2431-43.
  15. Zhang H, Kallwass H, Young SP, et al. Comparison of maltose and acarbose as inhibitors of maltase-glucoamylase activity in assaying acid alpha-glucosidase activity in dried blood spots for the diagnosis of infantile Pompe disease. Genet med 2006; 8:302-306.
  16. Winchester B, Bali D, Bodamer OA, et al for The Pompe Disease Diagnostic Working Group. Methods for aprompt and reliable laboratory diagnosis of Pompe disease: report from an international consensusmeeting. Mol Genet Metab. 2008;93(3):275-281.
  17. van der Ploeg AT, Reuser AJ. Pompe's disease. Lancet. 2008;372(9646):1342-53.
  18. Musumeci, O., la Marca, G., Spada, M., Mondello, S., Danesino, C., Comi,G. P., . . . Toscano, A. (2016). Italian GSD II group. LOPED study: Looking for an early diagnosis in a late-onset Pompe disease high-riskpopulation. Journal of Neurology, Neurosurgery,) and Psychiatry, 87, 5–11.