Underlying pathology

La malattia di Pompe è un disordine neuromuscolare, progressivo, multisistemico, debilitante, potenzialmente fatale.

La malattia di Pompe è un disordine neuromuscolare, progressivo, multisistemico, debilitante, potenzialmente fatale. È stata descritta per la prima volta dal patologo olandese Joannes C. Pompe nel 1932, in una bambina di 7 mesi morta di ipertrofia cardiaca idiopatica. Pompe JC. Over idiopathische hypertrofie van het hart. Ned Tijdschr Geneeskd 1932; 76:304-311. In questa bambina è stato riscontrato un massiccio accumulo di glicogeno in diversi tessuti, specialmente nei muscoli scheletrici e cardiaci. Nel 1963 la malattia è stata correlata ad un deficit ereditario dell'enzima lisosomiale alfa-glucosidasi acida (GAA), responsabile della degradazione del glicogeno in glucosio. Il risultato è un accumulo intralisosomiale di glicogeno, principalmente nelle cellule muscolari, che causa la perdita progressiva della funzionalità muscolare. Hirschhorn R, Reuser AJ. Glycogen Storage Disease Type II: Acid α-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. OMMBID

Patogenesi

Basi genetiche

Un gene situato sul cromosoma 17 (17q25.2-q25.3) codifica per la produzione di alfa-glucosidasi acida (GAA), un enzima responsabile della degradazione del glicogeno in glucosio all'interno dei lisosomi. Hirschhorn R, Reuser AJ. Glycogen Storage Disease Type II: Acid α-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. OMMBID. -- Pittis MG, Filocamo M. Molecular genetics of late onset glycogen storage disease II in Italy. Acta Myol. 2007;26(1):67-71  Le mutazioni di questo gene sono causa di un marcato deficit dell'attività dell'enzima GAA, con un conseguente accumulo intralisosomiale di glicogeno, prevalentemente nelle cellule muscolari. Pittis MG, Filocamo M. Molecular genetics of late onset glycogen storage disease II in Italy. Acta Myol. 2007;26(1):67-71.

Danno cellulare e tissutale

Un accumulo continuo di glicogeno provoca rigonfiamento e rottura dei lisosomi, con conseguente danno cellulare. Questo, a sua volta causa una degenerazione progressiva dei muscoli scheletrici e respiratori (oltre al muscolo cardiaco, prevalentemente nei neonati), con possibile perdita della funzionalità. Hirschhorn R, Reuser AJ. Glycogen Storage Disease Type II: Acid α-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. OMMBID. -- Muller-Felber W, Horvath R, Gempel K, Podskarbi T, Shin Y, Pongratz D, et al. Late onset Pompe disease: clinical and neurophysiological spectrum of 38 patients including long-term follow-up in 18 patients. Neuromuscul Disord. 2007.17;698-706.  

La seguente immagine al microscopio è un esempio di accumulo di glicogeno e della patologia muscolare conseguente, che frequentemente si manifesta prima di qualsiasi segno o sintomo clinicamente rilevabile:

Micrografia elettronica di cellule muscolari in neonato affetto da malattia di Pompe

Electron micrograph of an infant's pompe affected muscle cell

Questa micrografia elettronica di una cellula di muscolo scheletrico di neonato è caratteristica nei pazienti con malattia di Pompe. L'accumulo di glicogeno causa l'ingrossamento dei lisosomi che invadono in modo anomalo lo spazio cellulare (frecce). Anche se alcune miofibrille sane possono essere ancora presenti nello stadio iniziale della malattia di Pompe, nello stadio avanzato sono quasi completamente sostituite dal glicogeno, con possibilità di compromettere la funzionalità muscolare. Adattato da Thurberg et al., 2006 Thurberg BL, Lynch Maloney C, Vaccaro C, Afonso K, Tsai AC, Bossen E, Kishnani PS, O'Callaghan M. Characterization of pre- and post-treatment pathology after enzyme replacement therapy for Pompe disease. Lab Invest. 2006;86(12):1208-20.

Il glicogeno che si forma nella malattia di Pompe tipicamente NON causa anomalie del metabolismo del glucosio, come l'ipoglicemia, in quanto il glicogeno immagazzinato nei lisosomi non fa parte della via gluconeogenetica.

Un'unica patologia con progressione variabile

Variabilità del livello enzimatico

Mentre nella malattia di Pompe viene sempre descritta un'attività GAA inferiore a quella normale, il grado esatto di attività enzimatica residua varia fra i singoli pazienti e le diverse popolazioni di pazienti:

  • I neonati con malattia di Pompe hanno un'attività GAA inferiore all'1% di quella media normale; Van der Ploeg AT, Reuser AJ. Pompe's disease. Lancet. 2008;372(9646):1342-53.
  • I bambini e adulti con malattia di Pompe possono evidenziare un'attività GAAresidua dell'1−30% rispetto ai livelli normali medi. Van der Ploeg AT, Reuser AJ. Pompe's disease. Lancet. 2008;372(9646):1342-53.  

In generale, esiste una bassa correlazione fra attività GAA residua e manifestazioni cliniche nei bambini e negli adulti, anche se nei neonati l'interessamento è sempre grave.

Decorso della malattia

I pazienti con malattia di Pompe infantile classica, in genere, evidenziano un'assenza quasi completa dell'attività dell'enzima GAA, con cardiomegalia marcata e un accumulo rapido del glicogeno nei muscoli scheletrici, anche 10 volte superiore al normale. Hirschhorn R, Reuser AJ. Glycogen Storage Disease Type II: Acid α-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. OMMBID. In questa popolazione di pazienti, la malattia progredisce molto rapidamente e se non trattata, in genere, è fatale entro il primo anno di vita. Kishnani PS, Howell RR. Pompe disease in infants and children. J Pediatr 2004; 144(5 Suppl): S35-S43

Nei bambini e negli adulti, la malattia, normalmente, progredisce più lentamente che nei neonati, con coinvolgimento cardiaco esiguo o nullo. Tuttavia, la malattia di Pompe è sempre inesorabilmente progressiva ed è associata ad una morbilità significativa e/o a mortalità prematura Hagemans ML, Winkel LP, Van Doorn PA, et al. Clinical manifestation and natural course of late-onset Pompe’s disease in 54 Dutch patients. Brain 2005; 128:671-7. -- Wokke J, Escolar D, Pestronk A, Jaffe K, Carter G, van den Berg L, et al. Clinical features of late-onset Pompe disease: A prospective cohort study. Muscle Nerve 2008;38:1236-45. -- Gungor D, de Vries JM, Hop WC, et al. Survival and associated actors in 268 adults with Pompe disease prior to treatment with enzyme replacement therapy. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 34 .